如果病人知道胰島素的歷史，還有人會怕打胰島素嗎？
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【胰島素 100 年回顧歷史】- 林瑞祥教授
1920 年 28 歲的骨科醫師 Frederic Grant Banting 在加拿大 Ontario 州 London 市開業。剛開業的 Banting 醫師病人少，開始在當地的 University of Western Ontario 醫學院的解剖學科和生理學科擔任兼職的助教。
十月為了準備有關胰臟的上課材料到圖書館，偶然注意到剛到的期刊 Surgery Gynecology and Obstetrics 內一篇由病理學家 Moses Barron 寫的研究報告：「特別參照胰臟結石症討論郎氏小島與糖尿病的關係」。Barron注意到胰管結石後，各種消化酵素滯留在胰臟內活化，破壞製造消化酵素的細胞，但是郎氏小島因與胰管沒有連結，沒有受影響。
Banting 讀完 Barron 的論文後推想過去三十年大家失敗的原因可能是抽取糖尿病有效物質時，被消化酵素破壞殆盡。當天半夜Banting醒來在小本子上疾書：「結紮狗的胰管，讓狗活到腺胞退化變性，只剩胰小島。然後嘗試抽取內分泌物質」。
接受同事的建議，Banting 回母校 Toronto 大學醫學院找生理學教授 John R.R. MacLeod。由於 Banting 沒有研究經驗，MacLeod 起初不看好 Banting 的研究計畫，但拗不過再三的請求，同意 1922 年暑假回故鄉蘇格蘭期間，讓 Banting 利用生理學研究室做實驗。
MacLeod 特別安排攻讀生化和生理學四年級的學生 Charles Best 協助 Banting 做實驗。1921 年 5 月中旬 Best 考完畢業考試後第二天立即開始做實驗。第一次結紮狗的胰管失敗，第二次成功。取出萎縮的胰臟，剪成碎片，在乳鉢內利用生理鹽水和海砂研磨。萃取液用紗布過濾後，靜脈注射事先切除胰臟的狗。血糖從 360 降到 320 mg/dl。再注射抽取液，血糖更降。成功了！
起先 Banting 及 Best 稱胰島素為 Isletin。後來 MacLeod 教授建議採用 1910 年 Jean de Meyer 起的名子 Insulin (拉丁文 Insula，島)。
1921 年 12 月底，Banting 和 Best 到 Connecticut 州 New Heaven 市參加美國生理學會年會，正式向外宣佈發現胰島素。
1922年一月，利用當時在 Toronto 大學生化學科擔任客座教授的 J. B. Collip 協助純化的胰島素，給即將陷入酮酸中毒的 14 歲男童 Leonard Thompson 注射，成功的救回一命。
Banting 和 Best 取得胰島素的專利，並把專利以一元賣給 Toronto 大學。後者組織胰島素委員會，統籌胰島素的品質管理，提供專利使用權給任何合法的藥廠。
1923 年醫學或生理學的 Novel 獎頒給 Banting 和 MacLeod。Banting 領獎後宣布，他領受的獎金的一半送給 Charles H. Best。不服輸的 MacLeod 馬上宣布將他領受的獎金的一半送給 J. B. Collip。
1922 年初夏禮來公司開始小規模生產胰島素。到了秋天禮來公司的化學工程師 George Walden 發現，在抽取純化過程裡利用蛋白質在等電點容易沉澱的原理，將抽取液的酸鹼值調整為胰島素的等電點(pH 5.4)，可讓胰島素的抽取量最大化。於是 1923 年開始大量生產胰島素，以 Iletin為名銷售。
Toronto 大學附設的藥廠 Connaught Laboratories 也在 Charles H. Best 的協助下生產胰島素，稱為 Insulin Toronto。這種原始的不加修飾的短效胰島素在美國通常稱為 regular insulin (正規的胰島素)，在英國稱為 soluble insulin (可溶性胰島素)。
1923 年 Richard Murlin 注意到，給高血糖的病人注射胰島素時，血糖先稍許上升，然後逐漸下降。當時的胰島素不夠純，他從胰島素抽取液中分離出使血糖上升的物質，並命名為升糖素。
1925 年胰島素委員會首次對胰島素的生物活性下定義：1 mg 胰島素具有 8 單位的生物活性。每一單位的生物活性則依據注射胰島素後血糖下降的幅度 (兔) 或血糖下降引發痙攣的程度 (鼷鼠, mouse) 決定。
1926 年 JJ Abel 成功地讓胰島素形成結晶，有助於往後提升胰島素的純化工作。近年胰島素的純度提升到 26-30 單位/mg。1967 年
Donald Steiner 發現先胰島素 (proinsulin) 時使用 Sephadex G50 分子篩色層分析法分開分子量大約 9000 的先胰島素和分子量大約 6000 的胰島素。1973 年 Novo 公司利用這個原理應用在胰島素的純化工作上，成功地推出「最純的單成分胰島素」。
若干年後 Nordisk Insulin Laboratorium 也生產單成分胰島素。在台大醫院試用 Nordisk 的單成分胰島素期間，我利用 polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE，聚丙烯醯胺膠體電泳) 證實 Nordisk 的胰島素確實是單成分，但同時當作對照樣品的 Novo Monocomponent Insulin (取自台大醫院藥房) 則出現少量的第二個成分。Novo 公司解釋單成分胰島素溶液放置幾個月後會自然形成胰島素胱胺 (insulin amide)。Novo 公司寄來剛生產的 Monocomponent 胰島素，果然在 PAGE 中只看到一條線。
初期生產的胰島素濃度只有每西西 5 單位，到了 1926 年世界各地可以買到每西西 10、20、40 單位的胰島素。1960 年筆者在 Boston 開始照顧病人時只有 U40 和 U80 胰島素兩種濃度。偶而有些病人誤用 U40 注射器注射 U80 胰島素，導致注射雙倍劑量的胰島素，發生低血糖反應。因此美國在 1972 年開始花兩年時間停用 U40 和 U80 胰島素，改用 U100 胰島素。使用植入性胰島素泵 (Implantable pump) 的病人和極端肥胖的病人需要用到 U500 胰島素。
早期只有正規胰島素 (RI)，濃度低 (U5)、純度不夠、針頭粗，注射部位又痛、又癢，加上作用時間頂多 8 小時，每天需要注射 3 到 4 次。記得 20 年前我還在台大醫院服務時，遇見一位德國籍的中年病人，每 8 小時皮下注射正規胰島素：早上六點鐘，下午兩點鐘，晚上十點鐘。
1920 年丹麥哥本哈根大學動物生理學的教授 August Krogh 獲得諾貝爾醫學或生理學獎。1922 年前往北美洲演講時，因為夫人 Marie Krogh 醫師患糖尿病，而且也照顧數位有糖尿病的病人，特別前往加拿大多倫多大學醫學院探訪 MacLeod 教授。Krogh 教授免費獲得在丹麥製造胰島素的專利和技術，回國後 Krogh 教授與 Hans Christian Hagedorn 醫師合作，1923年成立 Nordisk Insulinlaboratorium，開始製造胰島素。
Hagedorn 醫師在 1921 年獲得哥本哈根大學醫學博士學位。論文的標題是：人類血糖的控制。論文內描述他自己改良的簡易血糖測定方法。1923 年 Hagedorn 醫師雇用兩位兄弟，Thorvald Pedersen 藥師和 Harald Pedersen 工程師(金屬工匠)。由於 Thorvald Pedersen 與 Hagedorn 醫師意見不合，1924 年兩位兄弟離開，1925 年正式成立 Novo Terapeutisk Laboratorium製 作Insulin Novo。Harald Pedersen 製作皮下注射器 Novo Syringe，供注射I nsulin Novo。
1936 年 Hagedorn 發現讓鹼性胜肽 Protamine (魚精胜肽) 和酸性胰島素結合後，形成 Protamine Insulin (Insulin Leo Retard) 可延長胰島素的作用兩倍，但經過 Toronto 大學附設 Connaught Laboratory 的 Scott 和 Fisher 的建議，添加鋅，做成 Protamine Zinc Insulin (PZI) 後，作用時間延長到 36 小時。
病人在早餐前注射 PZI 後，血糖在中午後才開始下降。為了控制早上的血糖，需要在早餐前另外注射短效胰島素 (RI)。可是 RI 不能和 PZI 混合後注射，因為 PZI 中有多量魚精胜肽，會結合 RI，使之成為 PZI。Nordisk Insulinlaboratorium 繼續改良 PZI，減少魚精胜肽，用胰島素飽和 (中和) 魚精胜肽上與胰島素結合部位，1946 年產生 Neutral Protamine Hagedorn (NPH) 胰島素。
以豬或牛胰島素製成的 NPH 胰島素作用時間約有 24 小時，但後來用人胰島素做成的 NPH 胰島素的作用時間大約縮短三分之一。
NPH 胰島素的好處是可與 RI 混合使用。NPH 胰島素長期很受歡迎， 但畢竟含有人體內沒有的魚精胜肽，有極少數病人產生嚴重的過敏現象。所幸 Novo 公司的 Knud Hallas-Møller 利用 pH 4 的醋酸鹽緩衝液，讓胰島素和大量的鋅產生大結晶，皮下注射後慢慢釋放胰島素，使作用時間延長到 36 小時，稱為 Ultralente insulin (超緩胰島素)。
製作鋅胰島素結晶時，上澄液中有和鋅沒有形成結晶的胰島素的溶液，可做成作用時間比正規胰島素稍長的 Semilente insulin (半緩胰島素)。70% Ultralente Insulin 和 30% Semilente insulin 混合，形成 Lente Insulin (緩胰島素)，其作用時間與 NPH Insulin 相當。Lente 系列胰島素在1954年上市。
桑格 (Frederick Sanger) 在 1955 年將胰島素的胺基酸序列完整地定序出來，同時證明蛋白質具有明確構造。這項研究使他單獨獲得了 1958 年的諾貝爾化學獎。1950 年代後期到 1965 年左右，多人嘗試利用有機化學的方法試圖合成胰島素。1975 年時，桑格發展出一種稱為鏈終止法（chain termination method）的技術來測定 DNA 序列，這種方法也稱做「雙去氧終止法」（Dideoxy termination method）或是「桑格法」。這項研究後來成為人類基因組計畫等研究得以展開的關鍵之一，並使桑格於 1980 年再度獲得諾貝爾化學獎。
1978 年 Goeddel 等利用 plasmid 製造人胰島素基因片段，插入大腸桿菌基因，製造人胰島素。1982 年禮來公司開始出售 Humulin。單體 (monomeric) 胰島素溶液裝在甁中容易形成小纖維，只好加鋅及苯酚 (phenol)，讓胰島素圍繞鋅形成穩定的六合體 (hexamer)。
六合體胰島素注入皮下組職後，分解成雙合體及單體胰島素後進入微血管內。為了加速六合體的分解速度，出現 Lispro insulin, Insulin Aspart 及 Glulisine 等速效胰島素。為了改善 NPH 胰島素的高峰和作用時間過短的問題，出現 NovoSol Basal，Glargine，與 Insulin degludec (Tresiba®) 等長效胰島素。
台大醫院 結紮 在 [其他] 新竹無刀口結紮- 看板marriage - 批踢踢實業坊 的必吃
新竹似乎很少無刀口結紮的資訊，
所以就分享我的經驗，讓大家參考一下。
大概在 2006 年，也就是 12年前，
朋友有去做結紮手術，在新竹做的，
但那時候好像沒有所謂的"無刀口結紮"，
聽他描述當時結紮的過程，真是另人不寒而慄。
朋友的手術，麻醉針是直接打在兩顆蛋蛋裡面，
而且打針之前，為了減少蛋蛋打針的疼痛感，
會先用力捏蛋蛋....就像是穿耳洞的原理一樣，
先把耳垂用力捏的紅腫，然後再把針穿進去。
所以他當時的結紮，先把蛋蛋狠狠的捏一捏，再打針，
至於手術過程中，蛋蛋表皮切割傷口 多大多小，
已經不重要了。
聽他這樣描述完，我都痛起來了，
一直不敢去做結紮手述。
--------------時光飛逝-------------------
直到最近生完 2 個女兒，老婆一直催我去結紮，
所以只好再爬了一下文章，多做一些心理建設。
居然發現許多網友都說結紮其實不太會痛，
因此就再研究一下所謂的"無刀口結紮手術"
好像似乎真的很厲害。
一開始是鎖定大醫院，想說應該比較有保障，
所以就去新竹馬偕泌尿科掛號，
原本要掛李得安主任，但人太多，要排到好幾天以後了。
所以就改掛林永杰醫師，林永杰也有網友推薦。
結果林永杰說，新竹馬偕沒有"無刀口結紮"手術，
它是有刀口的，於是他又再解釋兩者差別 :
無刀口是用尖嘴夾，穿刺進去皮膚，
把輸精管勾出來，所以傷口不到 0.5cm。
而馬偕做的手術，會用刀子切開 左右各 1cm 的傷口。
醫師就再說，切割傷和穿刺傷 比較起來，
切割傷"應該"還是會比較痛一些。
聽到這邊，我就拒絕了，想要真正無刀口的手術。
後來原本想要去台大新竹分院，找賴榮豪醫師，
因為網路好像也有人推薦他的結紮手術，
但大醫院太麻煩，掛號要排很久，預約手術也要排很久，
而且無刀口結紮應該也只是小手術，不用堅持去大醫院。
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最後就找了陳志鴻泌尿科診所，
小診所真的就方便許多。
白天掛號不用等太久，雖然晚上人很多就要等很久，
而預約手術也可以較有彈性。
另外小診所開刀，至少保証就是醫師本人親自操刀，
不像大醫院，有可能會是實習醫師開刀。
第一次掛號時，陳志鴻醫師就先介紹無刀口手術，
他說他的手術只需要開中間一個洞，
技術好的人，才有辦法這樣做，全台灣沒有幾個人會。
我問他: 中間開一個洞，傷口會不會比較大?
醫師說不會，傷口也不超過 0.5 cm ，
我再問他: 開洞在中間，會不會勾不到兩邊的輪精管，
他說不會，他手術超過一千多次，還沒有失敗過。
不管你信不信，反正我是信了，
而且看他的任職經歷那麼豐富，應該是沒問題。
開刀的位置，就是下圖中，紅色箭頭的地方，
雖然介於老二和袋子的中間，不過看起來 較接近老二的根部。
真正的手術時間約 10 分鐘左右，加上前置作業，
差不多也要超過半小時。
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到了手術當天，一樣先掛號，
然後醫師會再問你是否確定要開刀，
確定後，護士會叫你去上廁所，再換衣服進手術房，
等醫師進來。
躺在手術房時，護士會先墊一塊鐵板在屁股下方，
鐵板約 30cm x 30cm 的大小，
電燒導電要用的，鐵板的觸感冰冰的。
過不久陳醫師就進來了，
首先拿刮鬍刀，把開刀附近的毛都刮掉。
醫師的刮毛的手法很俐落，
雖然他拉著老二刮毛時，捏的很大力，
老二被他拉扯的很痛，但我還是忍住了。
接著拿優碘消毒，把老二附近塗滿，
最後再蓋上綠色的布，布的中間有圓圓的一個洞，
只露出蛋蛋，要開始準備手術了。
醫師首先處理右邊的蛋蛋，
他會先把右邊袋皮拉起來，捏一捏，然後再打麻醉針，
打麻醉針之前，醫師會提醒你: 打針會痛，要忍耐一下。
老實說整個手術過程，打麻醉針，是最不會痛的，
就像是被針輕輕刺到的感覺，比抽血還不痛。
打完麻醉之後，會先揉個 10 秒鐘，
把麻藥推開，讓藥性發揮，
接著就把右邊蛋蛋的輸精管拉出來、剪斷、電燒。
處理過程中，不曉是不是麻醉藥效還沒發揮的關係，
我很明顯可以感覺的右邊的蛋蛋被拉扯的痛，
那種感覺，就像是有人用力捏你的蛋蛋一樣的悶痛。
我忍不住就叫了一下，醫師就問會痛嗎，我就說會，
醫師就說，應該不會啦，你太緊張了，放鬆一點。
然後也不理我，再繼續手術。
右邊的蛋蛋過程約3分鐘，就覺的被捏蛋蛋持續3分鐘，
蛋蛋被捏的感覺真不舒服。
接著換處理左邊的蛋蛋了，
醫師打第二次麻醉針一樣也會先捏蛋皮，
捏完後再提醒我 : 要打針了，叫我忍痛。
不過打麻醉針完全不痛，就算再打10針，也覺的沒什麼，
最怕的是把輸精管拉出來剪掉的痛。
但左邊的蛋蛋似乎感覺比較不痛，
不曉得是不是麻醉藥效已經真正發作的關係。
左邊蛋蛋手術過程中，一樣感覺有人用力捏，
雖然也有悶痛感，但感覺力道小些，
沒像捏右邊蛋蛋那麼大力。
左邊蛋蛋也處理完後，醫師就貼個紗布，
最後我再自行換好衣服，拿了 3 顆止痛藥，
就直接出院了。
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我是早上10點進去掛號，離開診所時，差不多11點，
騎機車回公司上班時，也沒有痛的感覺，
就是蛋蛋還是會悶痛，就像有人持續捏著蛋蛋一樣，
只是沒有手術過程那麼大力的捏而已，
後來再過半小時，早上 11:30 左右，
麻藥退了，手術的傷口開始痛了，
感覺有如刀割，痛到受不了，
只好顧不得還沒吃午餐，就趕快吃止痛藥，
止痛藥也真厲害，吃完 10 分鐘，疼痛馬上降低到幾乎無感。
由於當天下午仍然正常上班，雖然都只有在辦公室，
但因為手術的關係，總覺的坐立難安，怎麼橋都怕壓到傷口。
不過手術的傷口似乎好的也滿快的，中午只吃一顆止痛藥之後，
一直到晚上睡前，都沒再吃，也不會感覺到痛了，
除了蛋蛋偶爾會有輕捏的那種悶痛之外，其餘都還好，
不過誠心建議，手術完，當天最好還是請假在家休息較好。
第二天回診去換藥，醫師說第三天就可以洗澡碰水了，
只需要擦個藥，預防發炎即可。
手術過了幾天之後，刮掉的毛開始長出來，
老二的周遭，感覺被新長出的毛 紮的有點刺痛，
不知道是傷口的刺痛，還是被毛紮到的痛，傻傻分不清楚。
手術完第七天，不曉得是因為早上抱小孩爬樓梯的關係，
一整天都感覺到右邊蛋蛋很悶痛，被用力捏住的感覺，
大概持續 6 小時左右，而且如坐針毯，
一直考慮要不要去看醫生，拿止痛藥來吃。
手術完第八天，換左邊蛋蛋在痛了，
不過只持續痛 2 小時，比較能忍受。
接下來的幾天，感覺蛋蛋偶爾會悶痛。
但都比較能夠忍受的住。
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手術完一個月左右，都不會有蛋蛋悶痛感，
但是手術的傷口，也就是蛋皮的地方，
用力的去拉扯，好像還是會感覺到刺痛，
明明傷口看起來就是完全復元的樣子，可能是心理作用?
直到手術過後一個半月，才覺的傷口也沒有刺痛感了。
完全有恢復的感覺。
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※ 發信站: 批踢踢實業坊(ptt.cc), 來自: 110.50.153.21
※ 文章網址: https://www.ptt.cc/bbs/marriage/M.1527596654.A.70B.html
或是手術失敗，輸精管自行恢復，此時可以去驗精蟲確認。
現在回想起來，感覺好像也沒那麼痛了。
※ 編輯: ui543 (180.217.160.136), 06/04/2018 22:05:45
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