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【醫學工程學研究所林頌然教授與生命科學系陳示國副教授研究團隊關於光線調控毛囊幹細胞研究成果刊載於PNAS】


醫學工程學研究所林頌然教授與生命科學系陳示國副教授的研究團隊日前共同發表論文，探討外來突發性強光透過視網膜上的自主感光視神經細胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cell, ipRGC)傳遞至視交叉上核(SCN)進而刺激交感神經後活化毛囊幹細胞。體內幹細胞受到局部微環境以及全身性環境的調控，進而保持靜止或被活化。體外的巨環境(meganiche)如何與體內的幹細胞對話，目前的了解較少。此成果將提供外來光線調控體內生理現象及幹細胞活性之相關研究的新方向。該論文於2018年6月29 日刊登於美國國家科學院期刊 (Proceedings of the National Academy of Sciences)。

林教授目前同時擔任臺大醫院皮膚部主治醫師及本校發育生物學與再生研究中心副主任，實驗室長期以毛囊幹細胞及毛囊再生作為研究主題。毛囊具有週期性生長的特性，透過適當刺激以活化休止期(telogen)毛囊幹細胞，是毛髮再生的關鍵。林教授主要的研究著重在體外環境如何影響幹細胞以及透過調控微環境因子以促進毛囊新生。

陳教授實驗室主要研究關於環境光線是如何經由視網膜內表達視黑蛋白(melanopsin)的內生感光視神經細胞，進一步調控動物生理功能，例如調控生理時鐘，能量代謝以及認知行為功能。因為視黑蛋白對於藍光最敏感，因此規律的日夜光線週期，尤其是藍光，可以藉由內生感光視神經細胞，來影響動物的睡眠，體重代謝，情緒以及學習能力。

對許多動物而言，毛髮是保護皮膚的第一道防線，週期性的毛髮再生可以更新受損脫落的毛髮。當季節變換的慢性的日照時間改變時，會影響動物的毛髮生長。因此，沒有接觸到光線的毛囊幹細胞，可以透過某種機轉感受外在巨環境(meganiche)的變化。但是兩個互相隔開又不接觸的細胞與環境，到底是如何對話的呢? 這是此研究所探討的問題。

本研究發現讓小鼠每天暴露在強光(特別是藍光)數分鐘，可以活化毛囊幹細胞再生新髮。這是“視而不見”的生理感應， 並非經由錐狀與桿狀細胞這兩種與視覺成像相關的感光細胞所調控，而是利用視網膜內的內生感光視神經細胞作為受體，向視交叉上核發出訊號，隨後活化全身交感神經，致使皮膚中的去甲腎上腺素(norepinephrine)釋放增加，促進活化hedgehog signaling pathway，最後活化毛囊幹細胞。此反應並不影響原有的日夜生理週期。

此研究也揭示了視網膜內的內生感光視神經細胞調節自主神經系統的新功能，以及提出眼睛與控制生理時鐘的腦區有多重神經迴路，來控制許多不同的生理功能的可能性。例如小鼠受到強烈藍光刺激會心跳加速，流汗，腎上腺交感神經活性大增等。小鼠是夜行性動物，生性避光，受到壓迫時才會暴露在強光下，例如逃離棲地或躲避其他動物追擊。此神經迴路，推想是用來協調急難時的全身性反應。因為受迫時難免會有毛髮脫損，迅速再生新髮可提供保護。

本研究藉由結合不同領域之專業及實驗方法，解答此生理機制。本研究第一作者為臺大醫工所畢業的范邁儀博士，目前擔任臺大醫院醫研部的博士後研究員，第二作者為生命科學系畢業的張宜婷碩士，目前於美國約翰霍普金斯大學攻讀博士。臺大醫工所參與的研究人員還包括陳志龍博士，王維宏博士，黃文彥博士及黃海恩碩士。醫學院藥理所陳文彬副教授及臺大醫院神經科潘明楷助理教授，加州大學爾灣分校Maksim Plikus教授，及北京生命科學研究所陳婷研究員也參與此合作研究，為共同作者。研究團隊也感謝臺大醫院眼科陳達慶醫師，醫學院解剖暨細胞生物學科謝松蒼教授以及臺大醫院皮膚科吳君泰醫師在實驗過程的協助及建議。

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本研究由臺大醫院支持的臺大醫院與各學院合作研究計畫，科技部計畫以及臺灣生技醫藥發展基金會(TBF)的支持下完成。詳細研究成果請參閱發表之全文“External light activates hair follicle stem cells through eyes via an ipRGC-SCN-sympathetic neural pathway”; 參考網站： http://www.pnas.org/content/early/2018/06/28/1719548115。

人工視網膜 - Part 1 解剖生理及機轉簡介
恭喜林口長庚眼科部醫療團隊成功完成全國首例人工視網膜植入手術，恭喜黃奕修主任的傲人成就！

關於這個新科技人工視網膜(Retinalprothesis)，就是俗稱人工電子眼。3-4年前，我還在美國進修的時候，非常幸運地，我所在的視網膜手術團隊（Professor Stanley Chang in Columbia University Medical Center, New York）被認證為人工視網膜手術的執行醫院，也有完成人工視網膜植入手術，非常有趣，也非常值得分享。

今天我們來分享一個有趣的人工視網膜科技！

其實這個生物醫學植入科技(Biomedical implanttechnology) 其實已經臨床試驗很多年了，因為今年年初 Feb 2013，Argus II retinal implant 獲得美國FDA核准上市（Marketapproval），這個科技又再一次成為熱門話題。不過大部份的媒體還是如過往一般，不斷強調這是台灣之光，發明人是台灣人（其實還有很多其他重要的人），而忽略了此項技術的原理，機轉，最重要的是哪些人或哪些疾病可以適用。

中樞神經(CNS)無法再生，這句雖然不是牢不可破的，但是以目前的科技，確實非常困難。所以，我們無法再生一些神經細胞來用，只能用原來還能用的。

視覺的產生是影像光線透過若干眼器（淚膜，眼角膜，前後房水，水晶體，及玻璃體）屈光折射，隨後聚像在視網膜上而造成視網膜外層感光細胞（Photoreceptor cell）去極化，接著將神經衝動傳送給許多內層傳遞與調節細胞 (Bipolar, Horizontal,Amacrine cells)，最後經由神經節細胞（Ganglion cells）發出軸突（Axon）匯聚成視神經而傳遞視覺衝動到大腦視覺皮質，產生影像。過程相當複雜，其中只要一個環節出問題，我們就看不到了。（註：視網膜結構上可分成十層，就神經功能而言，可以大致分為外層和內層。）

我們今天要談的人工視網膜，就是扮演視覺產生中，內層傳遞與調節細胞之前的所有功能。影像會藉由先進的攝影科技，將訊號轉換後經植入微電極陣列（implanted electrode array），直接刺激內層傳遞與調節神經細胞來產生視覺訊號。簡單的說，人工視網膜取代了外層感光細胞的功能，也就是我們所熟知的桿狀細胞與錐狀細胞（Rod and Cone cells）。

所以說，只有外層感光細胞嚴重受損的患者才能使用此項科技。最常見的疾病是視網膜色素性病變（Retinitis pigmentosa ）及老化性黃斑部退化性病變 （Age-related macular degerenation）。並不是任何視網膜疾病都適合使用。

根據美國FDA的適應症規定，人工視網膜，俗稱人工電子眼，目前只適用於視網膜色素性病變及老化性黃斑部退化性病變，而且雙眼視力都需退化到低於僅餘光覺或是無光覺，才能接受手術。所以尚有視力的黃斑病變或是視網膜剝離術後都不能接受手術。

有關外層感光細胞病變的診斷，必須要做進一步的電生理檢查(Electrophysiological testing)，像是 ERG(electroretinogram) 再合併視野檢查(Visual field testing)才能診斷出外層感光細胞病變。

待續！

【NTU MIC講座：視網膜內特殊感光視神經調控光適應】
Neuronal connection of intrinsically photosensitive retinal ganglion cells: how light influence physiological functions

時間：2/17 (五) 12：30
地點：國立臺灣大學校總區生物科技館 R101
講師：陳示國教授

歡迎踴躍參加!

摘要：Retinal ganglion cells (RGCs) in the retina receive input from classical photoreceptor rod and cone through bipolar cells and many lateral processing from amacrine cell. For image forming function, classic photoreceptor rods and cones are primary photon detector located at the outer retina. However, recent studies showed that a small population of melanopsin-expressing intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs) located at the inner retina is essential for many non-image forming visual functions. There are many subtypes of ipRGCs which provide environmental luminance signal for circadian photoentrainmnet, pupillary light reflex. Furthermore, ipRGCs could also influence the physiological functions of upstream order of retinal neuron such as dopaminergic amacrine cell and even the retinal development through intra-retinal axon collaterals. Therefore, ipRGC could conveying luminance signal from the inner retina to outer retina to control light adaptation and simultaneously to the hypothalamus for other non-image forming function such as circadian clock modulation. We also construct the innervation pattern of ipRGC to the SCN, the brain nucleus controls circadian clock. Unlike regular sensory neurons which usually innervate opposite side of the brain, a single ipRGC can project bi-lateral innervation to both left and right side of the brain. This innervation pattern could provide information input to SCN for potential better synchronization of the biological clock. Together, our studies showed that the atypical photoreceptor in the retina can modulate many of our physiological function from vision to clock.