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【細胞激素風暴(失控的免疫反應) - 這名個案年紀輕、無慢性病史，為何撐不過去？】中央流行疫情指揮中心(5/11)宣布新增國內第七例新冠肺炎死亡個案。這名男性年僅40多歲，與40多歲妻子一起去美國探親，返台隔天同時發病，妻子已於4月11日出院，但先生於5月10日不幸病逝。


指揮中心專家諮詢小組召集人張上淳分析「這名個案年紀輕、無慢性病史，為何撐不過去？」，有兩大原因，包括：
1. 失控的免疫反應「細胞激素風暴」
2. 長時間使用葉克膜的併發症增加
這些都導致高死亡率。(資料來源：【註1】)


■ 細胞激素風暴：失控的免疫反應
細胞激素風暴（cytokine storm）又稱「免疫風暴」，是人體的免疫系統出現「防禦過當」行為，發出錯誤訊息，導致身體的B細胞分泌過量的抗體，抗體與過敏原結合後，進而誘發肥大細胞分泌組織胺和前列腺素。


此外，當T細胞與巨噬細胞以為遇到外來敵人，產生各類激素，這也會自毀正常細胞。一連串的殺敵反應，造成體內發炎反應，微血管擴張、血管通透性增加，大量血液滲透到組織中，產生紅腫、熱痛，甚至引發過敏性休克。(資料來源：【註2】)


身體受到病原菌感染後會產生發炎反應。發炎反應會活化自然殺手細胞、單核球細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球以及血小板上的先天免疫受體。


➜適度的發炎反應有利身體去除病原菌，但過度的發炎反應會引發大量細胞激素的產生（細胞激素風暴，cytokine storm），卻對身體有害。


這種失控的免疫反應往往造成器官的損傷及衰竭，進而導致休克而死亡。 (資料來源：【註3】)


■ 當冠狀病毒入侵，為什麼COVID-19比流感危險？
冠狀病毒屬於冠狀病毒科（Coronaviridae），為帶有外套膜（envelope）的單股正鏈RNA病毒（positive-sense single-stranded RNA virus），分為α、β、γ及δ四個屬，主要造成禽鳥的上呼吸道病變，於家畜則是造成腸胃道腹瀉等症狀。


而人類如果感染冠狀病毒的症狀則與感冒相似，主要為上呼吸道感染症狀，例如流鼻水、發燒、咳嗽和鼻塞等。但目前所發現冠狀病毒β屬的中東呼吸症候群冠狀病毒（MERS-CoV）、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒（SARS-CoV）及最近造成嚴重疫情的SARS-CoV-2


➜ 則會造成人類下呼吸道感染，引起嚴重肺炎及呼吸衰竭而導致死亡。


要判斷一個傳染疾病是否容易控制，是依據基本傳染數（basic reproduction number），又稱R0（R naught）的高低。R0指的是當沒有外力介入之下，一個感染者能夠把疾病傳染給多少人的平均數，流行病學通常以R0作為評估傳染疾病是否容易控制的依據數值(【註4】)。


以同屬於冠狀病毒的SARS-CoV為例，SARS-CoV的R0值介於2~5之間，表示一個已感染SARS-CoV的人能夠再將病毒傳染給2~5個人。常見的流感病毒R0值介於1.2~1.6之間，然而COVID-19目前的R0值介於2.0~3.8之間。


➜由此可見，COVID-19在疾病傳播控制比流感病毒不易。

➜除此之外，COVID-19與SARS-CoV不但傳染力相似造成防疫困難度增加外，二者的結構也相似，皆以棘蛋白（spike glycoprotein,S）與血管收縮素轉換酶II（angiotensinconverting enzyme II,ACE2）受體結合以感染細胞。


■ 病毒來襲時，身體如何免疫機制？
當病毒侵入人體，免疫反應馬上會被啟動，體內自然殺手細胞（natural killer cell）會殺死被病毒感染的細胞，以遏制病毒傳播並產生干擾素（interferon, IFN）抑制病毒複製；隨後巨噬細胞（macrophage）會將病毒的抗原呈現給T細胞（T cell）及B細胞（B cell），以活化毒殺性T細胞（cytotoxic T cell,TC）去攻擊並殺死被病毒感染的細胞，並使B細胞產生抗體與病毒結合，中和病毒感染細胞的能力。


➜這些被病毒活化的T及B細胞，有些會成為記憶性的細胞，若人體再次遇上同樣病毒的侵入，人體免疫系統藉由記憶性的T及B細胞，快速產生高量的抗體中和病毒的感染能力，高量的毒殺性T細胞也同時殺死被病毒感染的細胞，因此病毒很快就被清除。一般的鼻病毒（rhinovirus）及毒性不強的冠狀病毒，人體皆可利用此機轉來清除病毒並使人體恢復健康。


■為什麼SARS-CoV-2 會造成嚴重的發炎反應並造成感染者死亡呢？
➜原因在於它是一種全新的病毒，人體並沒有可辨識及中和病毒感染能力的抗體，也無記憶性的毒殺性T 細胞去攻擊並殺死被病毒感染的細胞。


➜病毒在體內不斷複製，使細胞產生許多促發炎激素和發炎因子，並藉由細胞外微囊體的活化刺激巨噬細胞表面的C 型凝集素5A 大量增加促發炎激素，嗜中性白血球也會產生嗜中性球胞外網狀結構，造成血管內皮損傷使疾病更加惡化。


➜COVID-19複製能力極強，人體產生的干擾素也無法有效的抑制病毒複製，造成病毒持續複製並藉由飛沫傳染給其他人。但最致命的一點，就是此病毒會產生細胞激素風暴，使身體產生過度的免疫反應，像是H5N1 病毒（influenza A virus subtype H5N1）及SARS-CoV 等皆會產生此風暴，造成高致死率。


■ 細胞激素風暴
身體受到病原菌感染後會產生發炎反應。發炎反應會活化自然殺手細胞、單核球細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球以及血小板上的先天免疫受體。適度的發炎反應有利身體去除病原菌，但過度的發炎反應會引發大量細胞激素的產生（細胞激素風暴，cytokine storm），卻對身體有害。這種失控的免疫反應往往造成器官的損傷及衰竭，進而導致休克而死亡。【註5】


➜如附圖：病毒在體內不斷複製，使細胞產生許多促發炎激素和發炎因子，並藉由細胞外微囊體的活化刺激巨噬細胞表面的C 型凝集素5A 大量增加促發炎激素，嗜中性白血球也會產生嗜中性球胞外網狀結構，造成血管內皮損傷使疾病更加惡化。）(資料來源：【註6】)


【Reference】
1. 來源
➤➤資料
∎【註1】： 經濟日報「無慢性病40多歲男染疫亡 張上淳歸納兩大致死原因」: https://bit.ly/2X1h78l
∎【註2】： NOW健康( 健康傳媒 )「免疫力失控殺紅了眼 細胞激素風暴多發生在年輕人」: https://bit.ly/3dNu8ZG
∎【註3】： 科技大觀園「細胞激素風暴：失控的免疫反應」：
https://bit.ly/3bypAVx
∎【註4】：
03/27-【從流行病學理論，了解為何推口罩實名制2.0】：
https://www.facebook.com/forum.nhri/posts/2481386348858088
04/01-【(解析)看懂群體免疫是甚麼，換你講給周遭朋友了解】：
https://www.facebook.com/forum.nhri/posts/2485020768494646
∎【註5】：詳細機制，詳：科技大觀園「細胞激素風暴：失控的免疫反應」：
https://bit.ly/3bypAVx
∎【註6】： 科學月刊 Science Monthly「當冠狀病毒入侵—人體內的免疫風暴與致病機轉」：https://bit.ly/361i5VX
作者謝世良／中研院基因體研究中心特聘研究員、教育部國家講座教授。宋佩珊／中研院基因體研究中心博士後研究員。


➤➤照片
∎【註2】、【註6】


2. 【國衛院論壇出版品 免費閱覽】
∎國家衛生研究院論壇出版品-電子書(PDF)-線上閱覽: http://forum.nhri.org.tw/forum/book/


3. 【國衛院論壇學術活動】
➤http://forum.nhri.org.tw/forum/category/conference/


#國家衛生研究院 #國衛院 #國家衛生研究院論壇 #國衛院論壇 #衛生福利部 #國民健康署 #健保署 #中央健康保險署 #五南圖書 #國家書店 #五南網路書店

#武漢肺炎 #新型冠狀病毒 #COVID-19 #Wuhan coronavirus #新興傳染病 #2019COVID19 #2019COVID19News

#免疫反應 #細胞激素風暴 #免疫風暴 #cytokine storm #基本傳染數 #R0 #免疫機制

台大醫院 National Taiwan University Hospital-感染科 / 台灣感染症醫學會 / 國衛院感染症與疫苗研究所台南院區 / 台大公衛學院
衛生福利部 / 國民健康署 / 疾病管制署 / 疾病管制署 - 1922防疫達人 / 財團法人國家衛生研究院 / 國家衛生研究院-論壇

【細胞激素風暴(失控的免疫反應) - 這名個案年紀輕、無慢性病史，為何撐不過去？】中央流行疫情指揮中心(5/11)宣布新增國內第七例新冠肺炎死亡個案。這名男性年僅40多歲，與40多歲妻子一起去美國探親，返台隔天同時發病，妻子已於4月11日出院，但先生於5月10日不幸病逝。


指揮中心專家諮詢小組召集人張上淳分析「這名個案年紀輕、無慢性病史，為何撐不過去？」，有兩大原因，包括：
1. 失控的免疫反應「細胞激素風暴」
2. 長時間使用葉克膜的併發症增加
這些都導致高死亡率。(資料來源：【註1】)


■ 細胞激素風暴：失控的免疫反應
細胞激素風暴（cytokine storm）又稱「免疫風暴」，是人體的免疫系統出現「防禦過當」行為，發出錯誤訊息，導致身體的B細胞分泌過量的抗體，抗體與過敏原結合後，進而誘發肥大細胞分泌組織胺和前列腺素。


此外，當T細胞與巨噬細胞以為遇到外來敵人，產生各類激素，這也會自毀正常細胞。一連串的殺敵反應，造成體內發炎反應，微血管擴張、血管通透性增加，大量血液滲透到組織中，產生紅腫、熱痛，甚至引發過敏性休克。(資料來源：【註2】)


身體受到病原菌感染後會產生發炎反應。發炎反應會活化自然殺手細胞、單核球細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球以及血小板上的先天免疫受體。


➜適度的發炎反應有利身體去除病原菌，但過度的發炎反應會引發大量細胞激素的產生（細胞激素風暴，cytokine storm），卻對身體有害。


這種失控的免疫反應往往造成器官的損傷及衰竭，進而導致休克而死亡。 (資料來源：【註3】)


■ 當冠狀病毒入侵，為什麼COVID-19比流感危險？
冠狀病毒屬於冠狀病毒科（Coronaviridae），為帶有外套膜（envelope）的單股正鏈RNA病毒（positive-sense single-stranded RNA virus），分為α、β、γ及δ四個屬，主要造成禽鳥的上呼吸道病變，於家畜則是造成腸胃道腹瀉等症狀。


而人類如果感染冠狀病毒的症狀則與感冒相似，主要為上呼吸道感染症狀，例如流鼻水、發燒、咳嗽和鼻塞等。但目前所發現冠狀病毒β屬的中東呼吸症候群冠狀病毒（MERS-CoV）、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒（SARS-CoV）及最近造成嚴重疫情的SARS-CoV-2


➜ 則會造成人類下呼吸道感染，引起嚴重肺炎及呼吸衰竭而導致死亡。


要判斷一個傳染疾病是否容易控制，是依據基本傳染數（basic reproduction number），又稱R0（R naught）的高低。R0指的是當沒有外力介入之下，一個感染者能夠把疾病傳染給多少人的平均數，流行病學通常以R0作為評估傳染疾病是否容易控制的依據數值(【註4】)。


以同屬於冠狀病毒的SARS-CoV為例，SARS-CoV的R0值介於2~5之間，表示一個已感染SARS-CoV的人能夠再將病毒傳染給2~5個人。常見的流感病毒R0值介於1.2~1.6之間，然而COVID-19目前的R0值介於2.0~3.8之間。


➜由此可見，COVID-19在疾病傳播控制比流感病毒不易。

➜除此之外，COVID-19與SARS-CoV不但傳染力相似造成防疫困難度增加外，二者的結構也相似，皆以棘蛋白（spike glycoprotein,S）與血管收縮素轉換酶II（angiotensinconverting enzyme II,ACE2）受體結合以感染細胞。


■ 病毒來襲時，身體如何免疫機制？
當病毒侵入人體，免疫反應馬上會被啟動，體內自然殺手細胞（natural killer cell）會殺死被病毒感染的細胞，以遏制病毒傳播並產生干擾素（interferon, IFN）抑制病毒複製；隨後巨噬細胞（macrophage）會將病毒的抗原呈現給T細胞（T cell）及B細胞（B cell），以活化毒殺性T細胞（cytotoxic T cell,TC）去攻擊並殺死被病毒感染的細胞，並使B細胞產生抗體與病毒結合，中和病毒感染細胞的能力。


➜這些被病毒活化的T及B細胞，有些會成為記憶性的細胞，若人體再次遇上同樣病毒的侵入，人體免疫系統藉由記憶性的T及B細胞，快速產生高量的抗體中和病毒的感染能力，高量的毒殺性T細胞也同時殺死被病毒感染的細胞，因此病毒很快就被清除。一般的鼻病毒（rhinovirus）及毒性不強的冠狀病毒，人體皆可利用此機轉來清除病毒並使人體恢復健康。


■為什麼SARS-CoV-2 會造成嚴重的發炎反應並造成感染者死亡呢？
➜原因在於它是一種全新的病毒，人體並沒有可辨識及中和病毒感染能力的抗體，也無記憶性的毒殺性T 細胞去攻擊並殺死被病毒感染的細胞。


➜病毒在體內不斷複製，使細胞產生許多促發炎激素和發炎因子，並藉由細胞外微囊體的活化刺激巨噬細胞表面的C 型凝集素5A 大量增加促發炎激素，嗜中性白血球也會產生嗜中性球胞外網狀結構，造成血管內皮損傷使疾病更加惡化。


➜COVID-19複製能力極強，人體產生的干擾素也無法有效的抑制病毒複製，造成病毒持續複製並藉由飛沫傳染給其他人。但最致命的一點，就是此病毒會產生細胞激素風暴，使身體產生過度的免疫反應，像是H5N1 病毒（influenza A virus subtype H5N1）及SARS-CoV 等皆會產生此風暴，造成高致死率。


■ 細胞激素風暴
身體受到病原菌感染後會產生發炎反應。發炎反應會活化自然殺手細胞、單核球細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球以及血小板上的先天免疫受體。適度的發炎反應有利身體去除病原菌，但過度的發炎反應會引發大量細胞激素的產生（細胞激素風暴，cytokine storm），卻對身體有害。這種失控的免疫反應往往造成器官的損傷及衰竭，進而導致休克而死亡。【註5】


➜如附圖：病毒在體內不斷複製，使細胞產生許多促發炎激素和發炎因子，並藉由細胞外微囊體的活化刺激巨噬細胞表面的C 型凝集素5A 大量增加促發炎激素，嗜中性白血球也會產生嗜中性球胞外網狀結構，造成血管內皮損傷使疾病更加惡化。）(資料來源：【註6】)


【Reference】
1. 來源
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∎【註1】： 經濟日報「無慢性病40多歲男染疫亡 張上淳歸納兩大致死原因」: https://bit.ly/2X1h78l
∎【註2】： NOW健康( 健康傳媒 )「免疫力失控殺紅了眼 細胞激素風暴多發生在年輕人」: https://bit.ly/3dNu8ZG
∎【註3】： 科技大觀園「細胞激素風暴：失控的免疫反應」：
https://bit.ly/3bypAVx
∎【註4】：
03/27-【從流行病學理論，了解為何推口罩實名制2.0】：
https://www.facebook.com/forum.nhri/posts/2481386348858088
04/01-【(解析)看懂群體免疫是甚麼，換你講給周遭朋友了解】：
https://www.facebook.com/forum.nhri/posts/2485020768494646
∎【註5】：詳細機制，詳：科技大觀園「細胞激素風暴：失控的免疫反應」：
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作者謝世良／中研院基因體研究中心特聘研究員、教育部國家講座教授。宋佩珊／中研院基因體研究中心博士後研究員。


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2. 【國衛院論壇出版品 免費閱覽】
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#武漢肺炎 #新型冠狀病毒 #COVID-19 #Wuhan coronavirus #新興傳染病 #2019COVID19 #2019COVID19News

#免疫反應 #細胞激素風暴 #免疫風暴 #cytokine storm #基本傳染數 #R0 #免疫機制

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《文茜的世界周報》中國以外疫情擴大蔓延，全球疫苗研發刻不容緩
【新冠病毒疫情雖然在中國內部看似被控制了下來，中國以外地區卻逐漸擴大蔓延，面對這個人類當前的頭號敵人，全球各國紛紛投入疫苗藥物等「武器」研發，美國科研團隊還無私地將解碼繪製出來的3D冠狀病毒表面的刺突蛋白分享各國，期望加速疫苗與藥物的開發。同一時間老藥新用的臨床試驗也傳出好消息，醫界期盼能來得及壓制這一波蔓延中的疫情。】

{內文}
疾病與生物的進化始終相伴而生，號稱人類史上四大瘟疫之一，徹底改變20世紀人類歷史的，莫過於發生在1918年西班牙流感大爆發，當時釀成全球至少五億人感染，五千萬到一億人死亡，傳染範圍甚至遠達太平洋群島及北極地區，全球平均致死率2.5%到5%，即便是近期的季節流感，光是英國在過去五年間，每年仍能奪走1萬7千條人命，不過，醫界最新評估，當下正處於流行期的新冠病毒，死亡率可能會是季節流感的23倍，以目前感染擴大的趨勢來看，死亡人數絕對會遠高出
2002到2004年肆虐的SARS774人。

(Prof. Neil Gerguson/倫敦帝國學院公衛學教授)
目前在全球範圍構成最大威脅的病毒，是一種溫和的病毒，卻足以在全世界有效傳播，仰賴隔離病例做為防堵的措施，看起來有效性並不高，但死亡率卻很高，以致於在流行期會造成重大衝擊

根據《華爾街日報》報導，擔心疫情擴大，世界紛紛向中國關閉了大門，這其中包括30多家航空公司，先後暫停了往返中國的航班，從美國到新加坡也有78個國家地區，出台了一系列隔離舉措，近期日韓疑似爆發社區傳播，美國疾管局更將包括台灣在內，日 韓 新加坡 泰國 越南等亞洲國家，全數列為一級警示區，德國《明鏡周刊》悲觀表示，這波新冠病毒疫情恐怕已經擴散全球，當下要遏阻蔓延，只怕再先進的國家也力有未逮。

(譚德塞/世衛總幹事)
當下存在很多錯誤訊息和陰謀論，我們必須非常非常小心，在科學和證據被證實之前，我們不應該相信任何事情

在最新發布的全球疫情記者會上，世衛組織總幹事譚德塞憂心警告，目前中國境內的新冠肺炎新增病例，雖然正在持續減少，但中國以外的疫情卻逐漸擴大蔓延，這個病毒儼然成為當下人類，必須共同面對的敵人，這也迫使各國紛紛祭出精良「武器」，以英國為例，倫敦帝國學院號稱全球最先拿到新冠病毒序列，並將研發出的疫苗，注入老鼠體內進行動物實驗的團隊之一，在英國率先出現疑似超級感染者的時刻，尤其需要藉此安撫人心。

(Prof. Robin Shattock/倫敦帝國學院傳染病系教授)
我們確實正處於研發初期階段，令人興奮的是，我們能夠比以往更快地有所進展，因為自從SARS流行以來 (疫苗) 技術確實發生了改變，因此我們已能將候選疫苗的開發過程，從數個月縮短到數周，可能最快明年初，全球任何一個團體都可以使更廣泛的公眾獲得疫苗，因為我們可能會看到第二波流行，將在明年冬天捲土重來，然後我們很可能會需要疫苗，特別是如果我們看到這個病毒，已經在全球蔓延開來

不只如此，最新一期的《科學》雜誌上，美國科研團隊也首度繪製出，冠狀病毒一個關鍵蛋白分子的3D結構，據說是根據中國方面提供的病毒基因序列，利用冷凍電子顯微鏡，重建冠狀病毒表面的刺突蛋白，在原子尺度上的3D構造，這種蛋白是開發疫苗 治療性抗體和藥物的關鍵要素，德州奧斯汀大學多名研究員，以不到一個月時間繪圖解碼，目前已知26號就將提交國際資料庫，提供更多人開發新冠病毒的藥物和疫苗。

(聲源:Rajamanickam Antonimuthu/印度科技公司創辦人)
這群研究人員花了很多年研究其它的冠狀病毒，包括SARS 和MERS的，他們已經開發出將冠狀病毒刺突蛋白，鎖定為某種形狀的方法，這將使其更容易分析，並且可以有效將其轉變為疫苗的候選對象，這種經驗使他們比其他研究新病毒的研究小組更具優勢

幾乎同一時間，老藥新用的臨床試驗也相繼傳出好消息，大陸三款抗肺炎藥物，包括瑞德西韋 磷酸氯☆及法匹拉韋，均已非常確定看到了療效。

(大陸科技部生物中心副主任/孫燕榮)
無論是從重症化率 退熱現象 還是肺部影像好轉的時間，病毒核酸的轉陰時間和轉陰率，縮短病程這一系列的指標，進行系統的綜合的研判，用藥組都優於對照組 100餘例的用藥患者中，我們至今沒有發現和藥物相關的明顯的嚴重不良反應

大陸科技部生物中心副主任孫燕榮說，基於當前臨床治療的迫切需求，專家一致推薦，應該快速將磷酸氯奎等藥物納入新一版的診療方案，並擴大臨床範圍，另外上海中醫日前也已經組隊抵達了武漢雷神山醫院，提供前期第五版中醫診療方案，更重要的是，為了達成「應檢盡檢」的目標，上海給武漢帶來了十台核酸檢測儀，期盼降低檢測人員的工作壓力及感染風險。

(詹曉明/上海之江生技公司經理)
如果十台設備同時運行的話，一天最多可以解決五千個樣本的檢測

值得注意的是，美國哈佛大學一項最新研究指出，全球對冠狀病毒的檢測能力，目前只有新加坡屬於「黃金水準」，如果其他國家循此標準，恐將檢出三倍以上的病例，這對大多數國家來說都是紅色警訊，所幸最新的《自然》(Nature)雜誌披露了，美國加州大學柏克萊分校研究團隊發現了迄今最大的噬菌體，足足比平均噬菌體大了近15倍，這被視為拯救人類的病毒，靠著少量蛋白質分子組成的特性，能進入細菌內部「劫持」其生理機能，然後自我複製成數百個噬菌體副本，等細菌死亡後爆裂解體，數百個噬菌體副本，再從已死亡的細菌中釋放出來，過去曾有效殺滅霍亂菌，被醫界視為未來對抗耐藥菌的利器，只是在對抗新冠病毒上的效果如何，還有待更多的實驗數據證明。

https://www.youtube.com/watch?v=dEr3cbEaDAY